Resumo: no STEP 1, a semaglutida 2,4 mg tirou 14,9% do peso em 68 semanas contra 2,4% do placebo. No SURMOUNT-1, a tirzepatida entregou 15% a 21% em 72 semanas. Em mais de 20 mil pacientes pareados no mundo real, a tirzepatida superou a semaglutida (14,7% contra 10,8% em 2 anos). E em desfecho cardiovascular duro, no SURPASS-CVOT, a tirzepatida foi não inferior e não superior à dulaglutida, apesar de emagrecer o dobro. Mais perda de peso não se traduziu automaticamente em mais proteção cardiovascular.
Existe uma tentação de resolver esse tema com um ranking de potência. O ranking existe, é real, e responde a pergunta errada.
O que cada ensaio mostrou
| Ensaio | Molécula | População | Perda de peso | Comparador |
|---|---|---|---|---|
| STEP 1 [1] | semaglutida 2,4 mg | obesidade sem diabetes, 68 semanas | 14,9% | 2,4% placebo |
| STEP UP [2] | semaglutida 7,2 mg | obesidade sem diabetes, 72 semanas | 18,7% | placebo |
| SURMOUNT-1 [3] | tirzepatida | obesidade sem diabetes, 72 semanas | 15% a 21% | placebo |
| REDEFINE 1 [4] | cagrilintida com semaglutida | obesidade sem diabetes | 20,4% | 3,0% placebo |
| REDEFINE 2 [5] | cagrilintida com semaglutida | obesidade com diabetes tipo 2, 68 semanas | 13,7% | 3,4% placebo |
| TRIUMPH-1 [6] | retatrutida 12 mg | obesidade sem diabetes, 80 semanas | 28,3% | placebo |
A retatrutida, agonista de três receptores, atinge faixa antes associada à cirurgia bariátrica. No diabetes tipo 2 inicial ela derrubou 15,3% do peso em 40 semanas [7].
Mundo real e comparação direta
Em mais de 20 mil pacientes pareados, a tirzepatida superou a semaglutida em perda de peso, com 14,7% contra 10,8% em dois anos [8]. O mesmo trabalho expõe algo pouco comentado: disparidade de resposta por raça e por sexo.
Vale registrar a diferença entre o número de ensaio e o número de consultório. Nos bancos de dados de prática real com os antiobesidade pré-incretina, a perda média ficou entre 2% e 4% em 12 a 20 semanas, bem abaixo do que os ensaios prometiam [9]. Aderência, titulação incompleta e abandono explicam parte da diferença, e ela tende a existir também com as moléculas novas.
O dado que muda o raciocínio: SURPASS-CVOT
Este é o ensaio mais importante desta discussão, e o menos citado nas redes.
Em diabéticos tipo 2 com doença aterosclerótica estabelecida, a tirzepatida foi não inferior à dulaglutida no desfecho cardiovascular composto, e não superior, apesar de emagrecer aproximadamente o dobro [10].
A leitura é desconfortável e é fundamental. Perda de peso é desfecho intermediário. Ela se correlaciona com melhora de muitos marcadores, e a tradução em evento cardiovascular evitado não é proporcional nem automática. Escolher a molécula pelo percentual de perda assume uma relação que esse ensaio não confirmou.
Do outro lado, a semaglutida tem o SELECT, com redução de eventos cardiovasculares maiores em pessoas com sobrepeso ou obesidade e doença cardiovascular estabelecida sem diabetes. Quando o objetivo do tratamento é desfecho cardiovascular, a evidência disponível pesa mais que o ranking de peso.
Além do peso: o que cada uma tem de próprio
Fígado. No SURPASS-3 com ressonância, a tirzepatida reduziu a gordura hepática em 30% a 47% em 52 semanas no diabetes tipo 2, contra 11% da insulina degludeca, com dois terços a quatro quintos dos tratados atingindo a queda relativa de 30% que se associa a melhora histológica [11].
Mecanismo. A tirzepatida emagrece cortando ingestão calórica e empurrando o metabolismo para oxidação de gordura, e não por evitar a adaptação metabólica [12]. Em seis semanas ela derruba ingestão, apetite e fissura por comida sem depender de esforço voluntário [13].
Sobre o GIP, uma honestidade da fisiologia. O polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose é a principal incretina e está superexpresso na obesidade, alimentando o estoque de gordura. Tanto o agonismo (tirzepatida) quanto o bloqueio do GIP reduzem peso, e a fisiologia ainda não explica por quê [14]. Quem afirma com segurança por que a tirzepatida funciona melhor está afirmando mais do que se sabe.
Massa magra. Em revisão sistemática das duas únicas ECRs disponíveis, a tirzepatida reduziu gordura preservando massa magra em proporção, com melhora da qualidade do músculo [15]. O tema tem texto próprio em massa magra no GLP-1.
O custo do ganho
Comparação em rede dos fármacos de obesidade mostrou que a maior perda de peso vem acompanhada de mais efeito adverso, e que quase nenhum fármaco melhorou qualidade de vida em um ano [16].
Isso vale como contrapeso permanente. Subir a semaglutida de 2,4 mg para 7,2 mg entregou cerca de 3 pontos percentuais a mais de perda, com mais efeito adverso [2]. Cada degrau de potência tem preço, e o preço aparece na adesão.
Como eu escolho
Minha posição, e ela é minha: escolher o antiobesidade por ranking de eficácia é erro clínico. O fármaco mais potente na tabela não é o mais indicado para aquela pessoa.
A escolha se decide considerando:
A complicação que se quer tratar. Cada complicação tem seu alvo de perda de peso, tabelado pela AACE, e algumas têm evidência de molécula específica. Esteatose e esteato-hepatite, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, apneia do sono e doença cardiovascular estabelecida apontam para caminhos diferentes.
O desfecho duro disponível. Ele pesa mais que o percentual de perda.
O perfil de efeito adverso e a tolerância individual. Náusea que impede a titulação anula qualquer vantagem de potência.
Acesso e continuidade. Um tratamento que a pessoa consegue manter por dois anos entrega mais que um que ela abandona em três meses.
Um caso, de-identificado
A situação. Paciente adulto chegou em uso de incretínico iniciado em outro serviço, sem indicação clínica que eu reconhecesse no caso, com caixas já compradas e o desejo declarado de continuar.
O raciocínio. Manter o tratamento sem indicação não era conduta. Mandar parar de uma vez e descartar o que já havia sido comprado produziria abandono da consulta, não melhora. A conduta foi terminar as doses já adquiridas com intervalo alargado, usando essas semanas como transição enquanto o plano alimentar e de treino era estruturado.
O que eu aprendi. Desprescrever tem técnica própria. Quando a indicação não existe, a saída que funciona costuma ser a que respeita o que a pessoa já investiu e usa esse intervalo como ponte, em vez de transformar a consulta em um confronto que ela vence saindo pela porta.
O porém
Quatro ressalvas.
Nenhum dos grandes ensaios de obesidade comparou semaglutida e tirzepatida cabeça a cabeça com desfecho duro. A comparação de perda de peso entre elas vem de estudos separados e de coortes pareadas, que carregam confusão residual.
O TRIUMPH-1 da retatrutida foi divulgado por comunicado à imprensa no momento em que este texto foi escrito. Comunicado não é publicação revisada por pares, e o número pode mudar.
Todos esses percentuais são médias. A distribuição individual é ampla, e a diretriz coreana oferece uma régua prática para lidar com isso: se não houver pelo menos 5% de perda em 3 meses na dose de manutenção, a recomendação é trocar ou parar o fármaco [17].
Nada disso substitui indicação. A conversa sobre qual molécula só faz sentido depois da conversa sobre se existe indicação, tema de quem tem indicação.
Perguntas frequentes
Qual emagrece mais, semaglutida ou tirzepatida?
Nos dados disponíveis, a tirzepatida entrega mais perda de peso. No mundo real com mais de 20 mil pacientes pareados, foram 14,7% contra 10,8% em dois anos. A comparação vem de coortes e de ensaios separados, e não de ensaio randomizado cabeça a cabeça.
A tirzepatida protege mais o coração por emagrecer mais?
No SURPASS-CVOT, em diabéticos com doença aterosclerótica, a tirzepatida foi não inferior e não superior à dulaglutida no desfecho cardiovascular, apesar de emagrecer aproximadamente o dobro. Mais perda de peso não se traduziu em mais proteção nesse ensaio.
Qual a diferença entre semaglutida e tirzepatida?
A semaglutida é agonista do receptor de GLP-1. A tirzepatida é agonista duplo, de GLP-1 e de GIP. A retatrutida, mais nova, é agonista de três receptores. Em geral, mais alvos têm entregado mais perda de peso, com mais efeito adverso.
Quanto tempo até saber se o remédio está funcionando?
A diretriz coreana usa uma régua prática: sem pelo menos 5% de perda em 3 meses na dose de manutenção, trocar ou parar o fármaco. A avaliação também precisa considerar o alvo definido pela complicação que se está tratando.
Existe remédio para obesidade em comprimido?
O orforglipron é um agonista de GLP-1 oral em desenvolvimento. Em meta-análise no diabetes tipo 2 ele perdeu até 7,80% do peso contra placebo, com corpo de evidência de três ensaios e certeza baixa pelo GRADE.
Leitura relacionada
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Referências
- Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). N Engl J Med. 2021;384:989-1002. DOI: 10.1056/NEJMoa2032183
- Wharton S, Freitas P, Hjelmesaeth J, et al. Semaglutide 7,2 mg (STEP UP). ADA 85th Scientific Sessions, 2025. NCT05646706.
- Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). N Engl J Med. 2022. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038
- Garvey WT, Blüher M, et al. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (REDEFINE 1). N Engl J Med. 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2502081
- Davies MJ, Bajaj HS, et al. Cagrilintide-Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes (REDEFINE 2). N Engl J Med. 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2502082
- Eli Lilly and Company. Retatrutide Phase 3 obesity trial (TRIUMPH-1), NCT05929066. Comunicado à imprensa, 21 de maio de 2026.
- Retatrutide in early type 2 diabetes (TRANSCEND). Lancet. 2026. DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00967-0
- Venkatakrishnan AJ, Murugadoss K, Soundararajan V. Weight-loss dynamics with tirzepatide versus semaglutide. PNAS Nexus. 2026. DOI: 10.1093/pnasnexus/pgag171
- Idrees Z, Cancarevic I, Huang L. FDA-Approved Pharmacotherapy for Weight Loss Over the Last Decade. Cureus. 2022;14(9):e29262. DOI: 10.7759/cureus.29262
- Nicholls SJ, Pavo I, Bhatt DL, et al. Tirzepatide versus dulaglutide in type 2 diabetes with atherosclerotic disease (SURPASS-CVOT). N Engl J Med. 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2505928
- Gastaldelli A, Cusi K, Fernández Landó L, et al. Effect of tirzepatide versus insulin degludec on liver fat content (SURPASS-3 MRI). Lancet Diabetes Endocrinol. 2022. DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00070-5
- Ravussin E, et al. Tirzepatide and metabolic adaptation. Cell Metab. 2025. DOI: 10.1016/j.cmet.2025.03.011
- Tirzepatide effects on energy intake, appetite and food craving. Nat Med. 2025. DOI: 10.1038/s41591-025-03774-9
- Wolfe MM, Boylan MO, Chin WW. Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide in Incretin Physiology. Endocr Rev. 2025;46:bnaf006. DOI: 10.1210/endrev/bnaf006
- Hidalgo Ramos RA, Hong I, Ortiz M, et al. Effects of tirzepatide on skeletal muscle mass in adults: a systematic review. Cureus. 2025;17(7):e89020. DOI: 10.7759/cureus.89020
- Nong K, et al. Comparative efficacy and safety of anti-obesity medications: network meta-analysis. BMJ. 2026. DOI: 10.1136/bmj-2026-372161
- Kim KK, Haam JH, Kim BT, et al. Clinical Practice Guidelines for Obesity, Korean Society for the Study of Obesity, 2022 Update. J Obes Metab Syndr. 2023;32(1):1-24. DOI: 10.7570/jomes23016